此时的长安可以说是极度混乱，赤眉军拥立的傀儡小皇帝刘盆子建立的建世政权，拥兵三十万众，进逼关中，更始爷刘玄派遣诸将与赤眉大军交战，不过均大败而归，死伤甚重，三辅再一次震动。不久，更始帝刘玄向赤眉请降，获封为长沙王，后为赤眉缢杀。(刘玄他不敢向刘秀请降，害怕他记仇，只能被迫向向赤眉请降，但结局还是死了。)

刘秀听闻绿林、赤眉两大起义军发生了火并，心中窃喜，赶紧派邓禹西入关中，以观时变。此间，三辅大饥，人相食，城郭皆空，白骨蔽野，赤眉数十万大军拥在长安，不日粮草即告匮乏，只得撤出长安西走陇右以补充粮草，结果为割据陇右的隗嚣所败，恰是严冬，“逢大雪，坑谷皆满，士多冻死”，赤眉数十万大军只得再一次东归折返长安，并击败了进驻那里的邓禹军，迫使其逼退出长安范围之内，但此时的赤眉军也遭受了极大的消耗。

刘秀见邓禹的西征军出事不利，刘秀便又遣冯异前往关中，代替邓禹指挥西征大军。冯异到后，邓禹联合冯异部与赤眉再战，结果再次大败，冯异只率少数人弃马步行才得以脱身归营，而邓禹则败走宜阳。冯异只能收拢归散的部下，坚壁清野，待机再战。

不久，冯异军与赤眉再次大战于崤底（今渑池西南，双方均倾众而出，一直大战到太阳偏西。在此之前，冯异提前选精壮之士化妆成赤眉军，伏于道路两侧，此时见双方皆已力衰，作为伏兵杀出，赤眉军惊溃大败，被冯异迫降者八万余人。崤底之战也使赤眉军再遭重创，加之粮草已经耗尽，不得已再次转向东南方，力图补充粮草和人马，摆脱困境。

早在崤底之战前，刘秀鉴于关中大饥，人相食而隗嚣的重兵又陈于西方的局面，料赤眉必向东或南方向运动，遂遣破奸将军侯进等屯新安（今渑池东，建威大将军耿弇屯宜阳（今宜阳西，在东、南两个方向堵截赤眉东归或南下的去路，并打一个伏击战。

不久，刘秀得知冯异在崤底大破赤眉，而赤眉军主力十多万众南下走宜阳，刘秀于是亲自引大军驰援宜阳一线，与耿弇等人会合，共同南下去阻击赤眉南下。

刘秀亲率六军，于宜阳前线将大军摆开阵势，大司马吴汉精兵于最前，中军在其后，骁骑兵和带甲武士分陈于左右两侧。

而此时赤眉军兵士疲敝，粮草缺乏，士气低落到了极点，自崤底失败后一路从关中折向南，至宜阳，正迎面撞上刘秀布下的重兵，兵困粮乏的赤眉军根本无力再战，而后面又有可能还有冯异的大军，再回关中已无可能。

在已陷入绝境的情况下，尚有十几万兵马的赤眉军被迫在宜阳请降，并向刘秀呈上了得自更始帝之处传国玉玺和更始帝的七尺宝剑。赤眉降后，上缴的兵器和甲胄堆放在宜阳的城西，与旁边的熊耳山（山名，因似熊耳而得名，在宜阳以东一样高。

至此，起自新莽天凤五年，纵横山东十余年的赤眉军也被刘秀扼杀在了血泊之中。