太兴四年十月王敦问询谢鲲。他道：“刘隗奸佞之人，危害社稷，我清君侧，匡辅皇帝，以拯天下，尔意为何？”谢鲲答道：“刘隗奸佞，却也只是笼中之鼠、城中狗狐。若灭狐鼠，必毁城土。而除刘隗，必僭君权，危害社稷。”王敦说道：“汝意，吾有异心？”谢鲲言：“若不是，足下何故询之？”，王敦不悦将谢鲲赶出。又派长史王应去梁州刺史甘卓处，王应携带豆蔻之岁女四十人和黄金万两。告之甘卓：“使君与王氏，素有往来。王氏有惠于使君，现朝中刘隗、刁协等人屡害王氏，公作何为？”甘卓一概纳之说道：“王州牧有难，我当率师先为！”王应听后离去至王敦处。随后关陂带亲侍从来到甘卓处说道：“王敦已反，军士四出。武昌空虚，一战可定。”甘卓说道：“关府君高看于我，已纳王敦所予，再无图谋王敦之心。”关陂说道：“使君祖上乃秦相，曾父乃甘宁。二人皆为事帝王，现国中有难，怎可退却？”甘卓举棋不定但还是派人去探明武昌虚实。
年末祖约、戴渊二人确定王敦造反。于是戴渊恳求祖约给予兵马戍卫。祖约问计于众，王安对祖约说道：“朝中生乱，王敦之责也！恐王敦如昔日董卓之事，劫持天子！”桓宣对祖约说道：“王敦兵谏若成，则大事去矣。”于是祖约命赵固、麻曳二人带甲三千襄助戴渊。王敦派桓罴去游说湘州刺史司马承，桓罴见司马承说道：“刘隗无道，王州牧起义兵欲诛其人！请明公决断！如若肯随，可得军司！”司马承听闻大笑道：“吾乃中郎司马进之孙，谯刚王司马逊次子。世代为事帝王！岂有废立之心？”桓罴说到：“如此，便与王州牧为敌？”司马承笑道：“吾早观王敦有逆，可惜湘州地荒人鲜，其民孱弱，势孤援绝！但吾若有一息之存！也要为君赴难，得忠名。带甲助朝，得义名。惟忠与义，夫复何求？”桓罴听闻目瞪口呆，司马承又说：“吾受国恩，赖陛下之所眷！从无二心！”司马承长史虞悝对桓罴说道：“王敦任二州州牧，一旦作逆！天地不容人神痛愤！今明公乃宗室之内，宁死而不屈！带甲攻之，王敦必败！”于是与长史虞悝、长沙令虞望、主簿邓骞、参军王定、校尉卢悝、南郡关陂、建昌王循、衡阳刘翼共同盟誓，誓言曰：“王敦有罪，无故起反！我等为拯天下，今起义兵兴而讨之！”众人愤恨囚禁了桓罴，下讨罪书于王敦。进军巴陵。零陵太守尹奉首先响应并出兵营阳，湘州纷纷响应司马承，唯湘东太守郑澹不肯。
正月改元永昌，皇帝大赦天下，王敦在武昌起兵消息传至建康，王敦的兄长王含时为光禄勋，听闻后携带家眷投王敦。公孙成得知王敦兵反携家眷搬至临海郡松阳县。
王敦上疏刘隗十罪，一、奸佞谄媚，谗陷忠良，蛊惑圣听，扰乱朝政，擅作威福，杜塞言路。二、大兴劳役，骚扰百姓。三、僭越制度，以黄门侍郎、散骑侍郎为参军。四、倾尽国库，损公肥私，赋役不均，百姓嗟怨。五、私免家奴，以国库金银为之恩惠，割配国田，充实部曲。六、拒将士迎妻小，三军怨愤。七、以讨胡为名，暗作饕餮，强征流民为兵。八、迫害王姓之人！九、以自赎之人为兵，有所不得。十、驻军险要之地，任人唯亲，居心叵测。又上疏道：“自陛下听信刘隗以来，天下糜烂，市井之人无步谈言此乃将亡之状，臣为陛下除奸，不得已起兵十万欲诛刘隗。陛下若杀刘隗，则臣自退。”同时湘州刺史司马承亦派主簿邓骞游说甘卓反叛王敦。湘东太守郑澹派人向王敦求救，司马承亲自带甲一万猛攻湘东郡酃县，郑澹求计于麾下。其主簿王密说道：“府君，城中只有千卒，且久不经战。恐有危！不如带夫人王氏，走为上策！”郑澹说道：“走于何处？陶侃于南，司马承于北，关陂于东，西有胡夷！”众人深感无望，司马承麾下长史虞悝率军登城，杀入内城斩郑澹。遣主簿邓骞，前去甘卓处。
王敦知道司马承起兵反对自己，于是派遣南蛮都尉魏乂、将军李恒、田嵩等领二万人进攻湘州。司马承且战且守，待其救援。长沙人心惊恐，司马承拒绝到广州，投靠广州刺史陶侃。也不同意退守零陵和桂阳。叛军下寻阳，虞望率甲而攻，战败身死。
王敦麾下沈充于宣城郡举兵响应。王敦兵马沿长江一路东进，过柴桑、彭泽、石城。至宣城郡界王敦遣使问甘卓：“使君为何如此迟缓？”甘卓让其参军（孙双到王敦处说道：“州牧反之，朝野而撼，何故如此？安之己本，不亦善乎？”王敦遣使说道：“甘使君何故异我？敦万不会危害朝廷，使君安然，吾只为诛刘隗一人！事成之后，甘使君列为三公！”孙双告诉甘卓王敦之意，甘卓犹豫不决说道：“陈敏当年作乱，我先归降后图谋，然陈敏被平。时人非议之，我心中有愧。若先今再为之，恐有愧尔众。”邓骞力劝道：“昔刘表虎据荆州，但也无叛逆之心。今王敦以杀刘隗、刁协二人为名起兵造反。用平定二人之名，以攻晋室。此时我等戮力同心，忠臣义士共襄盛举！以齐桓公、晋文公之事，以匡扶晋室！用大杖得以平定王敦，拥二州义兵以勤王护驾！当此之时，奋而击之！可一战而定！”甘卓迟疑说道：“齐桓晋文之事，我恐怕不行。至于共赴国难，我虽有其心却无其力也。当详而思之。”甘卓迟疑未决。参军李梁对甘卓说道：“使君可仿效昔日窦融保河西之地以归光武。今日之事，如此可为。若王敦军胜，必会委以重用。汝若王敦不胜，朝廷必将以甘使君代替王敦。何愁不富贵，无论王敦胜亦或朝廷胜，若观其成败必有所获，何必以一战而定功名？”邓骞对李梁说到：“光武帝昔日中兴汉室，时中国未定。各路人马各自观望，今将军于本朝，有人臣之责，何以东面天子？且襄阳地缘开阔，非河西之地可以固守。若王敦定刘隗，还武昌增兵防备，又当如何？”邓骞又对甘卓说：“今使君即不投王敦又不投朝廷，两得其全者，古之可有？且敦之兵马，不过万余。其守城之众亦不过五千。然使君麾下带甲三万，若攻王敦，则必能胜之。且我主司马承愿意与甘使君合军攻王敦，以此之势摧枯拉朽，一战而定，皆时武昌若定，王敦麾下作鸟兽散，此和吕蒙相仿，定其之城，安其之民。使君何不决？”甘卓仍然迟疑。
王敦见甘卓不动如山，于是派参军乐道融出使，乐道融（丹阳人，少岁异志，克己勤勉。见甘卓说道：“王敦倒行逆施，举兵伐主，国君待其厚恩，然王敦豺狼也，不思图报反以兵谏！今日甘使君汝若和王敦一心，岂不有负朝廷？且王敦生为逆臣，死为愚鬼！成王氏之耻，甘使君应假应王敦，后速袭武昌。其麾下散沙一盘，若知使君带军而攻，则自溃败。”甘卓决定对乐道融、邓骞二人说：“此乃吾本意也。”命巴东监军（柳纯南平太守（夏侯??宜都太守（谭该等人，发讨逆檄文“王敦悖逆，欲放陛下太甲，今举义兵共击贼人”命邓骞回长沙，嘱托道：“让谯王坚壁清野，以守湘州。”派参军司马讚，孙双前去朝廷上告檄文，命罗英送信广州，与陶侃商议进军，戴渊看到湘州和梁州的檄文大喜过望，命快骑表至，朝内大喜中臣相庆。司马睿看到后加封甘卓为镇南大将军，侍中，都督荆梁二州诸军事，荆州牧，梁州刺史如故。陶侃得甘卓书信，命参军高宝率兵势援。甘卓出兵沔口断王敦军归路，欲行围魏救赵，湘州之围自解。司马承遣信言道：“魏乂、李恒二人急攻湘州，将军若兵贵神速，卷甲电赴，则可救之，汝若迟疑不决，则湘州失矣”
王敦到丹阳郡芜湖县，兵马一路畅通无阻，心腹钱凤说道：“此事若成，可做天子。”王敦说道：“恐诛刘隗一人，不能以兵至京。”于是又奏列刁协罪状。一，有损国威，奸佞小人。二、任人唯亲、蛊惑圣上。三，为人放纵，骄奢淫逸。四，暗害王姓之官，有危皇帝之本！五，与刘隗狼狈为奸，此乃赵高、郭开之辈！陛下如诛刁协、刘隗二人则臣自罢其兵！
司马睿见王敦奏疏大怒，下诏定王敦为“大逆”，诏书言：“王敦自恃兵多，如此狂悖！且欲行昔日伊尹、霍光之事！是可忍，孰不可忍！今朕率六军之锐！以诛有罪之臣！有杀王敦者，封五千户侯！”并急调刘隗、戴渊入卫建康。刘隗、戴渊入京，皇帝、宗室、百官相迎，犹昔日卫青得胜汉帝亲迎。二人立刻劝之：“立诛朝中王氏子弟！”司马睿听到后开始犹豫不决……