贾南风要掌控朝局，不可避免地与身为外戚的杨太后之父太傅杨骏产生了冲突。

于是在贾南风的一手策划之下，八王之乱拉开了帷幕，汉人的至暗时刻也即将到来！

贾南风因杨骏的阻碍而勾结殿中中郎孟观、李肇和寺人监董猛等密谋诛除杨骏和废掉太后杨芷。贾南风又派李肇联络汝南王司马亮和楚王司马玮，要求他们领兵讨伐杨骏，其中司马玮同意，于是请求入朝，杨骏不敢阻止。

司马玮入朝后，元康元年（291年三月孟观、李肇等又指使司马衷下诏，诬告杨骏谋反，又派东安公司马繇领四百人讨伐杨骏，司马玮驻屯司马门。

杨峻最先在府第中被杀，后又收捕卫将军杨珧、太子太保杨济等，皆夷三族。

贾南风后又因杨芷曾在布帛中写“救太傅者有赏”而称太后一同谋反，矫诏废皇太后杨氏为庶人，徙于自己亦曾被囚禁之金墉城，第二年被活活饿死。

诛杀外戚杨氏集团后，贾南风征召司马亮为太宰，与太保卫瓘录尚书事，一同辅政，又任命司马玮为卫将军，司马繇为尚书左仆射。贾南风则与族兄贾模、从舅郭彰、妹妹贾午之子贾谧、司马玮和司马繇一同干预国事。

此时，因贾南风愈来愈暴戾，司马繇打算废掉她，但因司马亮指控司马繇意图专擅朝政而将他免官，并将他流放到带方郡，危机才得以解决。

六月，贾南风看准了司马玮和司马亮不和，要司马衷罢免二人，后又矫诏命司马玮诛除司马亮和卫瓘两名辅政大臣。

司马玮诛杀二人后，太子少傅张华派董猛劝贾南风顺道诛杀司马玮，贾南风听从并称司马玮矫诏杀害司马亮和卫瓘，从而令司马玮部下四散，司马玮被捕诛杀。司马亮、卫瓘和司马玮被杀后，贾南风得以专权，并树立党羽，例如任命贾模为散骑常侍，加侍中，张华为侍中、中书监。

这是八王之乱的第一个阶段，历时三个月。

当时的太子司马遹乃才人谢玖所生，且与贾南风一向不和。贾南风没有儿子，为了将来能当太后，又开始闹事，于是被史上称为是西晋历史上一场触目惊心的王室内部的大屠杀的八王之乱第二阶段拉开了帷幕！

公元299年（元康九年，贾南风假称当年在武帝丧期间曾有孕生子，因事情隐密没有对外宣布，并拿来妹夫韩寿之子韩慰祖充当亲生儿子，要废掉司马遹，以韩慰祖作为太子，于是强行灌醉司马遹，让他在酒醉迷糊之中写下“陛下宜自了，不自了，吾当入了之。中宫又宜速自了，不自了，吾当手了之。并与谢妃共要，刻期两发，勿疑犹豫，以致后患。茹毛饮血于三辰之下，皇天许当扫除患害，立道文为王，蒋氏为内主。愿成，当以三牲祠北君。”的字句。

因酒醉而有一半的字不成字型，贾南风又修改了，最终将字句交给司马衷和各宗室，称司马遹谋反，最终废掉了他的太子地位，与三个年幼的儿子都囚禁在金墉城，又杀司马遹生母谢玖和司马虨生母蒋俊。司马遹的岳父王衍急忙奏请离婚，司马遹的妻子王惠风只好痛哭而去。