同年石见吉见家和益田家爆发了冲突，因益田家得陶家之助，吉见不敌益田而战败。

吉见正赖举起反陶晴贤(陶隆房迎立大内义长之后改名)的大旗，并号召各地原臣服大内的豪族为大内义隆报仇。

安芸的毛利元就借此机会秘密联络吉见正赖。

后陶晴贤发动大军联合益田家攻打三本松城，展开长达5个月的笼城战。

吉见正赖被逼和陶晴贤缔结和约，交出儿子吉见广赖为人质。

翌年，陶晴贤败于严岛之战而自尽。毛利元就联合吉见正赖展开防长经略，攻击大内的领地山口，扫除来自长门阿武郡渡川城的大内军(野上忠房军)，将之迫回山口北部的宫野口，山口最终陷落。

吉见正赖也出兵包围益田藤兼守备的七尾城，逼使益田向毛利臣服。

弘治3年(1557年)，大内末代家督大内义长自尽，宣告大内氏灭亡。吉见正赖成为毛利元就的家臣，领有石见国吉贺郡、长门国阿武郡、厚东郡及周防国佐波郡。

萩城位于阿武川出海口的西北端，坐落于指月山之上，为山城。

设有本丸、二之丸、三之丸于山麓下，更有水堀、土屏等防御措施，易守难攻。

菊池则直抵达后，没有贸然发动进攻，而是选择了围城。

此刻正是稻谷成熟的时节，围城后，菊池则直派出部分军势在城外抢收粮食以充军粮。吉见正赖在城上看到后，集结士兵，擂鼓作出要战之势，菊池则直见状立刻停止收割待战。

这时吉见正赖止住擂鼓，又不出战了，菊池则直见状放松了警惕。

如是者三，菊池则直大怒，当即表示你吉见正赖有点欺人太甚，于是命令士兵不再收割粮食，而是一把火全部烧掉。

一时间稻田内火光冲天，城内上的吉见正赖这下子受不了了，看见菊池则直放火后不再嚣张，立刻下令固守。

菊池军虽然人多势众，但是吉见正赖的防范工作做得极为细致，菊池则直不断地派人试探，结果都失败而返。

等到毛利军在出云战败的消息传来，吉见家准备于夜间突围前往石见。

吉见正赖带领一门数十人趁夜发动，由于菊池则直防备松懈，被吉见军差点成功。

双方在城下激烈交战，菊池军一度被击退几百米之远。

幸好在不远处下寨的阿苏兴惟感觉事情不对立刻前来支援，双方在城下爆发大战，由于肥后众人多，吉见正赖的突袭失去了突然性，局势已经越来越不利于吉见正赖，于是吉见正赖判断形势已然不利，开始向城内退去。

菊池则直乘势进攻，于当日清晨占领了萩城的全部外郭（出丸）。

经过突围失败，萩城内士气已然跌落谷底，菊池则直也认为这是一个夺城的好机会，没有给吉见正赖喘息之机，进行动员后再次发动进攻。

城内的吉见正赖则是利用城池的防御设施，不间断发射弓箭、铁炮、石块等给菊池则直带来很大的伤亡。

直到立花道雪带领的援军赶到，利用城池爆破众爆破城墙攻入二之丸。

到了这一阶段，萩城陷落已成定局，且这么久，毛利家没有派出任何援军。

在长达两个月的围城下，萩城内兵粮匮乏、水源断绝，再加上毛利军的援军又久久不至，吉见正赖决定投降。

立花道雪不许，吉见正赖眼见再拖下去城内光饿就会失去抵抗，再次恳求投降。

立花道雪依然不许，吉见正赖明白自己吉见家是保不住了，带领城兵发起绝望突击后，全军尽没，萩城落城