克拉丽丝奉命去一所戒备森严的监狱访问精神病专家汉尼拔博士（安东尼·霍普金斯饰，以此获取罪犯的心理行为资料来帮助破案。

汉尼拔是一位智商极高、思维敏捷但高度变态的中年男子，并且是个食人狂魔，他要求克拉丽丝说出个人经历供自己分析以换取他的协助。

不久，又发现了一具女尸。克拉丽丝发现了两个新线索：其一，死者背部被剥去了两块菱形的皮；其二，死者喉咙里有个小手指大的虫茧。据昆虫专家分析，这是源于亚洲的一种蛾，被称为“地狱昆虫”。

又有一位女子被绑架了，这一次是参议员的女儿。克拉丽丝向博士求助，博士仍对她进行心理分析，克拉丽斯说出童年的最痛苦的回忆是父亲去世后的一段日子。

博士提示克拉丽丝，蛾的特征是变，由虫变成蛹，又由蛹变成蛾，“野牛比尔”也想变，由于童年时遭到过继母的虐待，比尔产生了一种变态心理，他去过三家变性手术中心，但是遭到了拒绝……他们的谈话被主治医生奇顿窃听去，他想抢头功，于是对汉尼拔进行审讯，然而一无所获。

后来博士被转移到另一家监狱。克拉丽丝闻讯赶来，经过一番询问，汉尼拔了解了克拉丽丝为什么总会听到羔羊的惨叫，可正当她要求博士说出凶手的名字时，奇顿带卫兵赶来把克拉丽丝架走了。

不久，博士利用奇顿丢下的圆珠笔的金属丝打开了手镣，杀死了卫兵，逃之夭夭。

克拉丽丝一个人继续寻找线索，逐渐把对象锁定在一个叫詹姆·伽姆的人身上，因为他曾在海关提过一箱来自苏里南的活毛虫，还去过变性中心。

克拉丽丝找到了“野牛比尔”的住处，她和凶手在阴森的地下室里发生了激烈较量，最后克拉丽丝击中了詹姆，救出了参议员的女儿。

“野牛比尔”被击毙了，然而更危险的人物却又出现了。在庆功会上，克拉丽丝接到了汉尼拔博士的电话，电话挂断后，汉尼拔戴着墨镜，无声地进入人流，寻找他的猎物——奇顿去了。

随着影片的故事缓缓进入正轨，原本还在低声交谈的人们，逐渐将自己的全部注意力都投注到了大银幕上正在讲述的故事里。

此前还稍微显得有些喧哗的电影院，在忽然之间就变得寂静无声起来，仅仅只能听见电影《沉默的羔羊》自带的配音，丝毫不见其他的任何杂音。

在朱迪-福斯特和安东尼-霍普金斯超越了自我之后，奉献出来的前所未有的精湛表演之中，现场所有的观众都不由自主的有些迷醉了。

他们开始全身心的沉投入到了电影画面里，伴随着大荧幕上的画面不断闪过因为电影的情节而感到紧张刺激，甚至心跳骤然加快。

这也正是在这样全身心的投入之中，在不知不觉间《沉默的羔羊》就放映到了尾声，而对于观众来说，他们却觉得好像并没有过去多长的时间。