这次贸易，船队满载黄金、白银、珍珠和宝石回归，带回了巨大利润，女王为此专门授给霍金斯一块盾形纹章以资奖励。

苦逼给人打工的德雷克听闻了表哥的事迹，立刻坐不住，带着自己的所有家当投资进了霍金斯的船队。

1567年1月2日，霍金斯第三次率船队远航。这次贸易规模更大，共有六艘船只参入，其中包括女王入股的“耶苏”号和“米尼昂”号，以及德雷克的一艘5吨的小船“朱迪思”号。

船队从普利茅斯港出发，几天后，菲尼斯特雷角以北遇到的暴风雨驱散了船队。众人休整后，于戈梅拉岛加水后，向几内亚海湾驶去，11月18日抵达佛得角。霍金斯当即派15人上岸，想抓几个嘿人，但收获不大。后来，霍金斯遇到了两个嘿人部落之间发生战争，一方请求霍金斯给予帮助，并许诺把所有俘虏交给他作为报酬。两大部落交战的结果是近3名嘿人落入霍金斯之手。

就这样，船队顺利运载约5名黑奴前往西印度。启航前，霍金斯把四艘中的一艘船交给德雷克指挥。众人来到西印度的贩奴市场，又遇到了麻烦，几经周折，一行人才在南美的玛格丽塔、波夫拉塔、里奥阿恰、圣马尔塔、卡塔赫那等港口把船上货物卖出。

返航途中，由于遭到海上飓风的袭击，船队于1568年9月16日被迫开往地处墨西哥湾的西属港口维拉克鲁斯。一行人强占了港口外的抛锚所——圣胡安·德·乌略亚岛。翌日，一支由13艘船组成的西班牙反走私武装舰队进入该港。霍金斯感觉情况不妙，企图与西班牙舰队司令官商谈以便修整船只，但没有奏效。第三天，西班牙人突然向霍金斯的船队发起炮击，同时在岸上的船员水手也遭到了袭击。“耶苏”号等船只被击毁，死伤及失踪人员达三百人左右。船队5艘中有3艘被击沉或捕获，其余两艘分别由霍金斯和德雷克指挥，在即将沉没的状态下，于1569年1月侥幸逃回约翰牛。

德雷克的第一次投资，血本无归。

“为什么伊丽莎白一世会支持你们的私掠行动？”

“据我所知，女王背负着三百万英镑的巨债，而返回欧洲的西班牙船几乎满载着金银，谁又能对这些钱财无动于衷！”

“说说你的这次环球航行，不要对我们有所隐瞒！”

“可以给我来一杯甘蔗酒吗？”

审问主官点了点头，有警卫给德雷克倒了一杯。

德雷克捧起竹制酒杯，将杯中酒一饮而尽，随后抹了抹胡子上的酒渣，说道：“故事要从我的投资失败说起。”

德雷克的所有家当，被西班牙人摧毁，这激发了他对西班牙的怨恨。

霍金斯船队返回约翰牛前，驻伦敦的热那亚银行家斯皮诺拉便从西班牙商人那里获悉了霍金斯失败的消息，他随即将这则消息转告给了约翰牛官方。一时之间，约翰牛舆论大哗。恰好一支西班牙运送财宝的船队，为了躲避法兰西胡格诺武装民船的追捕，逃至约翰牛港口避难。伊丽莎白当即下令夺取了这支西班牙舰队的财宝，约翰牛与西班牙的关系就此公开敌对。