三、对西、南少数民族
建武十二年（36年，九真郡徼外蛮里张游内附汉朝，光武帝封为归汉里君。翌年，南越徼外蛮夷献白雉、白菟。
至十六年，交址郡女子征侧及其妹征贰造反，攻击郡城。九真、日南、合浦的少数民族都纷纷响应，攻陷六十五城，自立为王。交址刺史及诸太守仅得自守。光武帝乃诏长沙、合浦、交址具车船，修道桥，通障溪，储粮谷。建武十八年（42年，光武帝派遣伏波将军马援、楼船将军段志，发长沙、桂阳、零陵、苍梧兵万余人讨之。翌年夏四月平定叛乱，斩征侧、征贰等，其余都投降，将其渠帅三百余口迁徙到零陵。
光武帝在位时，武陵蛮强盛。建武二十三年（47年，武陵蛮精夫（酋长相单程等据其险隘，骚扰郡县。光武帝遣武威将军刘尚发南郡、长沙、武陵兵万余人，乘船溯沅水入武溪讨伐武陵蛮，全军覆没。建武二十四年（48年，相单程等下攻临沅，光武帝派遣谒者李嵩、中山太守马成讨伐，不能消灭。翌年春，光武帝又遣伏波将军马援、中郎将刘匡、马武、孙永等率兵至临沅，击破相单程，相单程投降，东汉在当地设置吏司，武陵蛮问题遂告解决。
光武帝平定公孙述后，亦开始经营西南夷地区。他封保境安民的益州郡太守文齐为镇远将军、成义侯，承认邛都夷人长贵的邛谷王、越巂太守的地位。对于少数民族叛乱则予以镇压，如建武十八年（42年，夷渠帅栋蚕与姑复、楪榆、梇栋、连然、滇池、建伶、昆明诸种反叛，杀长吏。光武帝于翌年派遣武威将军刘尚等发广汉、犍为、蜀郡人及朱提夷，合万三千人讨伐，建武二十年（44年与栋蚕等连战数月，全部击破。
翌年正月，追至不韦，斩栋蚕帅，平定云南地区，同时刘尚又派兵诛杀了企图借劳军为名毒杀他的长贵，迁徙其家属于成都。建武二十七年（51年，哀牢王贤栗等率部众向越巂太守郑鸿投降，请求内属。光武帝封贤栗等为君长。从此哀牢每年都来朝贡。
四、对东、北少数民族
建武年间，东夷各族都来东汉朝贡觐见。建武二十五年（49年，夫余王遣使奉贡，光武帝给予丰厚回报，于是每年都有使者朝贡。
王莽时，贬高句骊王为下句骊侯，导致东北边疆不安。光武帝即位后，高句骊遣使朝贡，光武帝复其王号。建武二十三年（47年冬，句骊蚕支落大加戴升等万余口诣乐浪郡内属。建武二十五年（49年春，句骊侵扰右北平、渔阳、上谷、太原，辽东太守祭肜以恩信招抚，于是又归顺汉朝。另一方面，光武帝废除了控制沃沮的乐浪东部都尉，封其渠帅为沃沮侯，后沃沮臣属句骊。
光武帝初年，乌桓与匈奴联合骚扰边境，代郡以东尤被其害。建武二十一年（45年，光武帝派遣伏波将军马援将三千骑出五阮关攻击乌桓，未能成功。建武二十二年（46年，匈奴内乱，乌桓趁机击破匈奴，光武帝就向乌桓赠送布帛。建武二十五年（49年，辽西乌桓大人郝旦等九百二十二人归顺东汉，光武帝乃命大会劳飨，赐以珍宝。乌桓或愿留宿卫，封其渠帅81人为侯王君长，都居于塞内，负责招抚乌桓部落，并为东汉侦察情报，协助攻击匈奴、鲜卑。
后光武帝依据司徒掾班彪的建议，恢复设置护乌桓校尉。
另一方面，鲜卑也在光武帝初年与匈奴、乌桓骚扰北部边境。建武二十一年（45年，鲜卑与匈奴入侵辽东，被祭肜击破，全军覆没，由此畏惧东汉。建武二十五年（49年，鲜卑开始遣使朝贡东汉，后鲜卑都护偏何协助汉朝击溃北匈奴，得到赏赐。建武三十年（54年，鲜卑大人于仇贲、满头等率种人来到洛阳朝贺，正式归顺汉朝。光武帝封于仇贲为王，满头为侯。
外交上：
一、汉倭奴国金印。早在汉朝时期，日本列岛已经有国家向中国奉贡朝贺了。在中国古代史籍中，最早对日本作出具体记载的是《三国志·魏书》的《倭人传》。该传认为在中国汉朝时，倭国已开始遣使交通，“汉时有朝见者”。刘秀还是中国历史上最早接见日本使者的帝王。
建武中元二年（57年，刘秀接见倭国使者，使者表示愿为汉臣藩。求汉皇赐名，汉以其人矮，遂赐“倭国”。并向倭人“赐以印绶”之事。[68]使者又求汉皇赐封，刘秀又赐其为“倭奴王”。当时，日本想借着臣属于汉王朝树立自己权位和王位。因此举国大喜。1784年在日本九州地区福冈县的志贺岛上，一个名叫甚兵卫的农民发现了一件古物——一枚中国汉朝时期的金印。上面刻有“汉委奴国王”三行五个字的金印，便是中国《后汉书》里记载的刘秀所赐印章。
该金印被认为是刘秀授予当时日本倭奴国主作为藩属国的认证。而刘秀之所以赐给委奴国王蛇钮金印，以诸侯王的规格相待，说明汉朝对于委奴国遣使的高度重视，广言之，也就是对于与日本列岛交往的重视。
二、从公元93年起，南匈奴内部的关系和东汉之间的关系日趋紧张。在以后的1年中，形势变得越来越复杂和难以捉摸，他们时而公开冲突，时而进行有限的合作。在公元2世纪末，南单于在山西南部居住，这里大大地靠近了东汉帝国的中央部分。
他们的后代于公元38年就在这里起来反对西晋。西晋之亡，中国北部的丧失和持续到公元589年的分裂时期，是光武帝的目光短浅的政策的直接后果。他后来的几个皇帝由于没有更正他的错误，尽可能的以分散和同化的手段削弱南匈奴，所以也应该受到指责，但作为错误的源头，光武帝刘秀还是负主要责任。一朝引狼入室，祸患不会一下而止。